湿疣发病机理的研究述评

　　尖锐湿疣又名尖圭湿疣、性病疣、肛门生殖器疣,是由人类乳头瘤病毒(Ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ简称ＨＰＶ)所引起的一种常见性传播疾病,其发病率逐年上升,仅次于淋病而居第二位〔1〕。随着现代科学技术的发展,人们对尖锐湿疣发病机理的研究日益深入,现将其综述如下:

1、中医发病机理：
　　祖国医学认为,尖锐湿疣属于“千日疮”的范畴,又称“瘙疳”或“瘙瘊”。认为其发病与内因、外因均有关系。其内因多为“欲火猖动,不能发泄,致败精湿热留滞为患”,其外因多为“娼妇阴器浊未净,辄与交欢,致淫精邪毒感触……为患”。其发病机理多为房事不洁,或间接接触秽浊之品,湿热淫毒侵入外阴皮肤黏膜,在局部搏结而成疣体。由于湿毒为阴邪,其性粘滞,缠绵难去,且容易耗伤正气,导致正虚邪恋,故病情反复,难以治愈。

2、西医发病机理易感人群：
　　主要见于卫生习惯较差,局部皮肤潮湿不洁,包茎、包皮过长及病程较长的淋病、非淋菌性尿道炎的患者。而尖锐湿疣的传染源多为尖锐湿疣患者,ＨＰＶ携带者及亚临床感染者,目前研究表明,亚临床感染者比尖锐湿疣患者更为多见。

传播途径：
　　一般而言,尖锐湿疣有三种传播途径:其一,性接触传播:为主要的传播途径。尖锐湿疣有极强的传染性,当正常人与患者发生性接触后,约有2/3的性伴侣受到感染。同性恋者由于***使局部黏膜受损而发生肛门尖锐湿疣,有的儿童尖锐湿疣患者为***待所致。其二,母婴垂直传播:为在分娩过程中,胎儿经过受ＨＰＶ感染的母体产道而发病。其三,间接接触传播:有部分病例是通过接触被尖锐湿疣患者污染的物品,如内裤、浴巾、浴盆等而受到感染。

发病机理：
　　尖锐湿疣的发病与ＨＰＶ的特性及宿主的免疫状况有关。近年对尖锐湿疣的研究已从ＨＰＶ转移到宿主一方,并发现宿主的免疫状况,尤其是细胞免疫状况是影响尖锐湿疣发生和转归的重要因素〔2〕。如Ｈａ ｂｅｌ发现,免疫力低下的个体,如爱滋病,应用糖皮质激素等情况下,ＣＡ的发病率及复发率均增加〔3〕。

ＨＰＶ：
　　ＨＰＶ是一种ＤＮＡ病毒,为乳多空病毒科Ａ属成员,广泛存在于自然界,具有72个病毒壳微粒组成的20面体衣壳及含有7900个碱基的双链环状ＤＮＡ,直径50～55ｎｍ。人是ＨＰＶ的唯一自然宿主,迄今为止,ＨＰＶ尚无动物模型,无法进行体外病毒培养,ＨＰＶ体外生存差,其转录、增殖都必须依赖所感染的宿主,它必须在感染细胞核内,借助一些酶的作用才能完成复制。〔4〕ＨＰＶ对皮肤具有高度亲嗜性,而三种鳞状上皮(皮肤、黏膜、化生的)对ＨＰＶ感染都敏感。当含有比较大量病毒颗粒的脱落表层细胞或角蛋白碎片通过局部的微小伤口进入易感上皮裂隙中时,就可以发生感染。ＨＰＶ进入人体后,不经血流扩散,而仅在局部引起潜伏感染和乳头瘤等皮损或形成亚临床感染(即无肉眼可见的皮损,只有通过一些辅助检查如醋酸白试验,才能发现病毒感染)〔5〕。具体而言,就是ＨＰＶ感染人体后,潜伏在基底角朊细胞间,在表皮细胞层复制并侵入细胞核,引起细胞核迅速分裂。其中病毒合成主要发生在棘层和颗粒层,衣壳抗原表达则局限在最上层。病毒的复制诱导上皮增殖,并破坏细胞固有的生长调控,引起表皮变厚,形成特征性的乳头状瘤。

宿主的免疫状况：
　　ＨＰＶ感染的发生与转归与宿主的免疫状况有关。

　　其一,全身免疫状况:机体对侵袭入表皮的ＨＰＶ主要以Ｔ细胞介导的细胞免疫为主。静止Ｔ细胞活化为效应Ｔ细胞后方发挥作用。活化的Ｔ细胞亦可作用于静止的Ｂ细胞,使之分化为浆细胞,分泌免疫球蛋白而介导体液免疫。据研究,ＣＡ患者外周血中总Ｔ细胞(ＣＤ3+)及辅助性Ｔ细胞(ＣＤ4+)降低;抑制性Ｔ细胞(ＣＤ8+)受抗原活化增殖使其百分率升高;ＣＤ4+/ＣＤ8+比值明显低于正常人。随着患者皮损数目的增加,ＣＤ4+/ＣＤ8+比值呈下降趋势。这些结果表明,ＣＡ患者的细胞免疫功能受到抑制。现已证明,ＣＡ患者外周血单个细胞(ＰＢＭＣ)产生Υ-干扰素(ＩＦＮ-Υ)和白细胞介素-2(ＩＬ-2)的能力下降,这种细胞因子水平的降低与外周血ＣＤ8+细胞增多有关,而Υ-干扰素、白细胞介素-2均是自然杀伤细胞(ＮＫ)激活因子,可刺激ＮＫ细胞的杀伤功能。故认为某些活性Ｔ细胞数降低、抑制性Ｔ细胞活性增加,抑制了细胞免疫功能,不能形成对感染靶细胞及病毒的有效免疫。如杨氏〔6〕通过对126例ＣＡ患者治疗前后的细胞免疫功能指标进行研究分析,发现ＣＡ患者治疗前后的ＣＤ3+细胞百分比都与ＣＡ复发呈正相关,说明ＣＤ3+细胞数量是影响ＣＡ复发与否的重要因素。ＣＡ治疗前的ＣＤ4+/ＣＤ8+比率和治疗后的ＩＬ-2、ＮＫ细胞百分比等指标越低者复发率越高。又如***〔7〕采用医学计算机图像分析技术,对42例ＣＡ患者的外周血淋巴细胞核中的嗜银颗粒与核的面积比进行测定,并与50例正常人进行对照,结果发现,ＣＡ患者的此比明显低于正常人,从而证实,ＣＡ患者的细胞免疫功能是低下的。又如孙氏〔8〕用流式细胞仪检测了30例ＣＡ患者外周血Ｔ细胞亚群及ＮＫ细胞百分率,结果ＣＡ患者ＣＤ4+细胞百分率下降,ＣＤ8+百分率增高,ＮＫ细胞数降低。与对照组相比差异均有显著性,认为尖锐湿疣患者存在细胞免疫功能缺陷。其二,局部免疫状况:一般认为ＨＰＶ感染的有效免疫应答是局部特异性的细胞免疫应答。研究发现,ＣＡ皮损组织中Ｔ辅助细胞数目减少,Ｔ4/Ｔ8比值倒置。由于Ｔ辅助细胞数量减少,功能受到抑制,不能调动细胞免疫达到杀伤靶细胞和杀灭ＨＰＶ的作用而发病,使病毒持久存在并复制。Ｅｌ-Ｓｈｅｒｉｆ〔9〕　发现,受ＨＰＶ16感染的人宫颈中ＩＬ-10和ＩＦＮ的水平低于正常人。王氏〔10〕用ＥＬＩＳＡ双抗体夹心法测定ＣＡ患者的外周血单核细胞培养上清液和17例患者疣体组织ＴＮＦ-α、ＩＬ-6、ＩＬ-8的含量,结果患者外周血单核细胞分泌的ＴＮＦ-α、ＩＬ-6、ＩＬ-8和疣体组织的ＩＬ-6、ＩＬ-8水平均显著低于正常人组。作者因而推论ＣＡ患者全身和皮损局部单核细胞功能下降可能是导致患者淋巴细胞功能缺陷的重要原因。研究还发现,ＣＡ皮损组织中朗格汉斯细胞数目明显减少,细胞形态异常,树突短钝,缺少细小分枝,排列不规则,分布不均匀,活性降低。而朗格汉斯细胞在病毒感染性皮肤病中起着传递病毒抗原的重要作用。由于朗格汉斯细胞数目的减少,活性的降低,难于将表皮细胞内的抗原提呈给真皮细胞内的免疫活性细胞,不能形成针对ＨＰＶ的特异性体液及细胞免疫反应,从而导致局部免疫反应能力的低下,病变发展。另外,研究还发现ＨＰＶ可通过影响患部被其感染的角质形成细胞ＩＦＮ的诱生及其信号转导,而使其实现免疫逃逸。如Ｃｈｏ、Ｌｅｅ等发现ＨＰＶＥ6、Ｅ7蛋白可下调ＩＦＮ、ＩＬ-18的表达及作用,从而导致相应的ＮＫ细胞和局部组织的吞噬细胞的吞噬功能下降〔11、12〕。

　　宿主的免疫状况不仅与尖锐湿疣的发生密切相关而且影响其转归。据报道,尖锐湿疣的复发率居高不下与以下因素有关:(1)宿主免疫力尤其是外周血细胞免疫能力的紊乱。如杨氏〔13〕采用单抗致敏红细胞花环实验直接法,检测ＣＡ患者治疗前后外周血Ｔ细胞及其亚群的水平,结果治疗前与治疗后复发者ＣＤ4+百分率降低,ＣＤ8+百分比升高,ＣＤ4+/ＣＤ8+细胞免疫调节指数比值降低;(2)对临床及亚临床病灶治疗不彻底;其三,周围皮损区及尿道、生殖器存在着ＨＰＶ的潜伏感染。杨氏〔14〕通过对两组治疗方案的疗效分析,认为包皮过长患者因局部湿热,有利于ＨＰＶ的潜伏繁殖,故患者在常规治疗的基础上做包皮环切术可有效降低ＣＡ的复发率。

　　此外,尖锐湿疣的发生与转归尚与其伴发的其他性病有关。ＣＡ患者常伴发其他性病,如Ｂａｉｒａｔｉ等研究发现,ＣＡ男女患者的淋病和生殖器疱疹并发率高于对照组,而由于其他性病的病原体的存在破坏了机体的皮肤黏膜屏障,使机体抵御ＨＰＶ感染的能力下降,使其成为ＣＡ发生和复发的原因之一〔15〕。又如王氏观察了118例ＣＡ患者,其中Ａ组58例,无伴发病,Ｂ组60例为混合感染,伴有淋病、非淋菌性尿道炎等其他感染,两组采用相同疗法并对混合感染同时治疗,随访6个月,结果Ａ组复发率13%,Ｂ组为41%,二者有显著差异〔16〕。

　　由上可知,尖锐湿疣的发病与人类乳头瘤病毒的特性、机体的免疫状况等有密切关系。目前,尖锐湿疣的发病率年年上升,已位居我国性传播疾病的第二位,给人们的健康造成了很大的影响。进一步探讨尖锐湿疣的发病机理,对研制治疗尖锐湿疣的有效药物,成功治愈尖锐湿疣有很大的意义。