讲述HBV的基因结构及功能

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HBV基因结构及功能

尽管HBV只是的很小基因组,而且只能通过人-人间传播,但知能给人类沉重的打击:全球有亿-4亿人感染HBV,每年约有100万人死于与HBV感染相关的肝病.其杀伤力怎么这样大,重要的原因之一是其精干的基因组结构.

HBV基因组是高效结构: HBV是已知真核细胞中最小的DNA病毒,其结构紧密、功能齐全.①HBV基因组的67%是重叠的开放读码框(open reading frame,ORF).整体基因组可读次,同一序列可多与编码多个基因产物.②调节序列都埋在基因序列中.③一般病毒的基因含外显了(exon)和内含子(intron),由基因转录为mRNA须剪除插人部分,经多次拼接才形成成熟的mRNA;HBV-DNA全基因纪无内含子,全是熊编码表达的序列.④l个ORF(如c-ORF)可转录2种mRNA;一种mRNA(如 mRNA)可编码2种蛋白(外膜中蛋白和主蛋白).⑤基因组的一些区段同时能参与二级结构的相互作用.

(一)S基因区

S浓囚区全长1167hp,由S基因、前S1、前S2基因组成.S甚因(678bp)编码含226个氨基酸的多肽,称为S蛋白、小去面抗原(S HBsAg)或主蛋白;前S2基因(165bp)(编码含55个氨基酸的多肽,称为前S2蛋白;前S1基因(324hp)编码含109个氨基峻的多肽,称为前S1蛋白.前S2基因和,S基因连续编码的多肽(含前S2蛋白和S蛋白)称为中表面蛋白(MHBsAg)或中蛋白;前S1基因、前S2基因和S基因连续编码的多肽(含前S1蛋白、前S2蛋白和S蛋白)称为大表面抗原(LHBsAg)或大蛋白.鉴于主蛋白、中蛋白和大蛋白的称呼不能反映其含义,又易相互混淆.故目前已倾向于以SHBsAg、MHBsAg、LHBsAg分别取代之.S基因区上述各段编码产物均属于HBV包膜蛋白(HBsAg)的范畴.

HBV复制时HBsAg可出现于受感染肝细胞浆、肝细胞腹和血液循环中.HBsAg如半年内不消失,则称为慢性HBsAg携带者.HBsAg还存在于许多体液和分泌物中,如唾液、乳汁及精液等.由于HBsAg与Dane颗粒常同时存在,此时可被认为是传染性标志之一.

但要注意,HBV-DNA可自x基因区终点起逆向发生整合,整合人肝细胞DNA中片段,主要是x基因和S基因、肝细胞DNA复制时,其内的x基因表达较弱,基因表达较强,故不断产生HBsAg.结果,在这种特定情况下,即使HBV复制停止或从体内完全清除、血清HBsAg仍可长期阳性.

HBV包膜蛋自中前S1蛋白和前S2蛋白与HBV侵犯肝细胞有关,血清前S1蛋白及前S2蛋白出现较早,是传染性际志.MHAsAg含前S2蛋白,LHBsAg含前S1蛋白和前S2蛋白,其血清阳性亦提示有传染性.

急性HBV感染患者血清HBsAg转阴与其特异性抗体-抗-HBs转阳之间相隔数周时间,血清中既测不出HBsAg,也测不出抗-HBs,称为“空白期”.此期HBsAg和抗-HBs实际以免疫复合物形式存在于血液循环内.抗-HBs为保护性抗体,是HBV感染终止及有免疫力的标志.血清前S1蛋白和的S2蛋白特异性抗体-抗-前S1和抗-前S2,出现时间比抗-HBe早,也是HBV复制减弱或将被清除的标志.

(二)C基因区

C基因区全长636bp,由前C和C基因组成.前C基因编码的多肽,称为功能性信号肽(functional sinual peptide).C基因(549bp)编码含183个氨基酸的多肽,称为核心蛋白(即HBeAg).如果从前C基因起始密码了启动前c基因和c基因连续编码,则产生前核心/核心前体蛋白,或称乙型病毒性肝炎.抗原(HBeAg)前体蛋白、功能性信号肽将HBeAg前体蛋白引导至肝细胞内质网膜,其氨基端和羧基端被部分削减,即形成HBeAg.

HBV复制时HBcAg表达干肝细胞内,分胞核型胞浆型和胞膜型.血清中检测不出游离HBcAg,其特异性抗体称为抗-HBc.血清抗-HBc动态变化.高滴度抗-HBc-IgM阳性间接表示HBV复制,是传染性标志,抗-HBc-IgG价阳性表示既往感染.

HBV复制时HBeAg在肝细胞约分布有胞浆型和胞膜型, HBeAg阳性表示HBV复制活跃,是传染性强的标志.抗-HBc阳性如系抗病毒治疗或机体产生了对HBV的免疫清除作用,表HBV复制减弱,传染性降低;如系前C基因变异所致,则仍常见HBV复制,并有传染性.

(三)P基因区

P基因区命长2496bp,编码含832个氨基酸的多肽,称为HBV-DNA多聚酶.此酶为HBV-DNA生物合成所必需.HBV-DNA多聚酶具有DNA指导的DNA多聚酶(DNA-dependent polymeraae, DDDP),RNA指导的DNA多聚酶(RNA-dependentIwlymeraae, RDDP)(系逆转录酶、和RNA酶H活性,血清HBV-DNA多聚酶阳性是HBV复制和传染性的标志.

(四)X基因区

X基因区全长462hp,编码含154个氨基酸的多肽,称为乙型病毒性肝炎:抗原(HBxAg).HBV复制时HBxAg在肝细胞的分布与HBcAg相似.血清HBxAg也是HBV复制和有传染性的标志.血消HBxAg及其特异性抗体-抗-HBx动态变化和HBeAg及抗-HBe大体一致.HBxAg有反式激活(trans-activation)功能.可激活肝细胞基因组内的原癌基因(oncogene),促使肝细胞癌变,故与原发性肝癌的发生有关.血清抗-HBx阳性一般提示HBV复制减弱,但HBeAg阳性的慢性肝炎、肝硬化和原发性肝癌患者血清中也常检出抗-HBx.

HBV-DNA负链全长3291hp,而4个主要ORF相加总长为4734hp,所以各ORF必须重叠,以反复利用长度有限的基因组.
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